Estatina e Efeito Colateral no Músculo

Como visto em um post anterior, os efeitos colaterais da estatina são diversos. O mais comum dentre eles, e consequentemente o mais estudado atualmente, é o dano muscular que essa droga pode causar, em casos raros de rabdomiólise pode até levar o paciente a óbito.
Várias são as teorias e os estudos do porquê da estatina causar esses danos musculares com tanta frequência. A seguir veremos algumas dessas teorias.


A primeira, um estudo de 4 semanas realizado com pacientes com hiperglicemia, seria a de que a estatina, ao inibir a HMG-CoA Redutase e síntese de mevalonato (intermediário da via do colesterol) também inibiria a síntese de Ubiquinona (coenzima Q10).

A ubiquinona é uma coenzima de papel muito importante no desempenho do músculo esquelético e cardíaco, atuando como transportadora de elétrons na mitocôndria na respiração do miócito (fibra muscular). Um outro estudo com observação de microscopia eletrônica, concluiu que existia dano mitocondrial nas células musculares, causado pela falta da ubiquinona, com isso uma produção deficiente de energia, ocasionando numa morte celular e danos nas fibras musculares.

Outra teoria ainda sendo estudada é a de que a desagregação das fibras musculares seria causada pela expressão da atrogina-1 (influenciada pela estatina), gene principal envolvido na atrofia do músculo esquelético, consequentemente causando uma miopatia.

Existe ainda uma outra linha teórica de que as estatinas mais lipofílicas causariam alteração na membrana celular para facilitar sua passagem, com isso ocorre uma alteração nos canais de cloro, responsáveis pela hiperpolarização nas células musculares e seu relaxamento. Um estudo baseado nessa teoria constatou um aumento de CPK (enzima presente no músculo que pode ser liberada por lesão muscular).

Observação: o estudo de 4 semanas com pacientes com hiperglicemia concluiu que os efeitos de danos musculares causados pela estatina só ocorrem com uso do medicamento a longo prazo, os pacientes que participaram do estudo durante as 4 semanas não apresentaram dano muscular.


Rayanne Poletti Guimarães - 140086714

Fontes:
Hanai, J., Cao, P., Tanksale, P., Imamura, S., Koshimizu, E., Zhao, J., … Lecker, S. H. (2007). The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity. The Journal of Clinical Investigation, 117(12), 3940–3951. doi:10.1172/JCI32741

Gemici G, Toprak A and Oatkay A. Rhabdomyolysis due to cerivastatin monotherapy. Am J Med 2001:110:742.

Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T,  et al. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in. Clin Pharmacol Ther 1995; 57(1): 62-66. 

Magalhães, Maria Eliane Campos. (2005). Mecanismos de rabdomiólise com as estatinas. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 85(Suppl. 5), 42-44. Retrieved May 31, 2015

Estatina como Modulador da resposta inflamatória e moderador do Remodelamento Ventricular no Infarto Agudo do Miocárdio.

   Nas doenças cardiovasculares ocorre à ativação da resposta inflamatória local e sistêmica, e o processo de síntese e degradação da Matriz Extracelular (MEC) do miocárdio, o equilíbrio durante esses processos decorre de extrema importância para determinar a evolução clinica do paciente nos dois primeiros anos após o evento cardiovascular. É provável que medicamentos que agem na via da hidroxi-metil glutaril coenzima A redutase (HMG-CoA) possam intervir no prognostico após síndrome coronária aguda.

   A modulação da inflamação na fase precoce do Infarto agudo do Miocárdio (IAM) tem participação da citocina pró-inflamatória Fator de Necrose Tumoral (TNF), que é responsável pela síntese de colágeno, proteína  importante na conservação da elasticidade e força do miocárdio. Uma matriz rica em colágeno torna-se cicatriz que resiste a área infartada. Mas iniciado o processo de cicatrização, a intensificação da produção de citocinas pró-inflamatórias, influencia negativamente o equilíbrio entre produção e degradação do colágeno o que provoca ruptura cardíaca, arritmias e formação de aneurismas, levando em ultima analise a progressão da disfunção ventricular. No estudo Cholesterol And Recurrent Events (CARE), em pacientes com IAM precoce, os que desenvolveram morte cardíaca tinham maiores níveis de TNF na admissão. Portanto, a nova MEC formada na área infartada concede substratos para a força praticada pelo miocárdio, contribuindo na resistência às deformações causadas pela pressão durante o ciclo cardíaco. E o defeito do suporte efetuado pela nova MEC pode levar à expansão do infarto, provocando processo de remodelamento ventricular. O remodelamento cardíaco tem diagnóstico clínico, na identificação do aumento da cavidade do ventrículo esquerdo. 

    No presente estudo foi ressaltada a ação benéfica das Estatinas nos devidos processos: 

- As partículas das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) atraem células inflamatórias para dentro da placa aterosclerótica. A ação das estatinas na inibição competitiva da HMG-CoA redutase, reduz a síntese desse colesterol no fígado, aumentando o numero de receptores de LDL na superfície dos hepatócitos o que promove uma redução dos níveis plasmáticos de LDL-colesterol. Desta forma ocorre uma relação com o efeito antilipidêmico e anti-inflamatório das Estatinas. 

- A inibição da HMG-CoA pelas Estatinas impede a síntese de metabólitos não esteróis como o mevalonato (metabólito da síntese do colesterol) que participa da cascata inflamatória. 

- A ligação do antígeno de função leucocitária (LFA-1) às moléculas de adesão intercelular endotelial (ICAM-1) é necessária para iniciar a migração transendotelial e a ativação de linfócitos, neutrófilos, mastócitos e monócitos. As estatinas reduzem a expressão de ICAM-1 e inibem competitivamente a interação de LFA-1/ICAM, que resulta na redução do número de macrófagos e células T, além de aumentar o conteúdo de colágeno na capa fibrosa.

    Na fase aguda do IAM, nas primeiras horas e ainda dentro dos 30 dias que se seguem o caso, ocorre o aumento da resposta inflamatória em conjunto com o começo do processo de cicatrização com intensa síntese degradação do colágeno. No estudo foram realizadas coletas diárias para dosagem de proteínas C-reativa (PCR), que se liga às células miocárdicas lesadas aumentando a dimensão da área infartada. E dosagem de TNF, citocina pró-inflamatória com secreção aumentada na fase de IAM.

   

   Tabela 1 – Dosagens de PCR, durante os sete primeiros dias de internação hospitalar, e no 30° dia do IAM.

   

    

Tabela 2 – Dosagem de TNF, durante os cinco primeiros dias internação hospitalar.

    A  Tabela 1 mostra as alterações nas dosagens séricas diárias de PCR, medida nos pacientes, durante os sete primeiros dias de internação hospitalar de IAM. A Tabela 2 mostra que no quinto dia após o IAM, os níveis de TNF foram expressamente menores no grupo tratado com sinvastatina 80mg. 

    O estudo confirma a redução da PCR de forma dose-dependente, na fase aguda do IAM. Comparando com o grupo sem estatinas a elevação nos níveis de PCR atingiu cerca de 80% do nível máximo. Os mesmos resultados foram verificados usando outros marcadores inflamatórios como o TNF. Desta forma, concluímos que o uso da estatina nos cinco primeiros dias do IAM tem efeito benéfico na redução da síntese e degradação do colágeno, no menor remodelamento ventricular, e na atenuação da atividade inflamatória. E contribui para a estabilização da MEC e melhor prognóstico em longo prazo. 

Aluna: Rivia Rachel da Costa Grilo 13/0132314

Fontes: 

SN Santos. Efeito da Sinvastatina na Função Diastólica e Remodelamento Ventricular Esquerdo durante o Infarto Agudo do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST. Brasilia 2013. repositório.unb.br 

LAM Zornoff; SAR Paiva; DR Duarte; J Spadaro. Remodelação ventricular pós-infarto do miocárdio: conceitos e implicações clínicas. Arquivos Brasileiros de Cardiologia vol.92. São Paulo 2009. 

scielo.br 

PM Ridker; N Rifai; MA Pfeffer; F Sacks; E Braunwald. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation. 1999 

JG Pires. Drogas Antidislipidêmicas. Farmacologia 2. Raniê Ralph. 

ranieralph.weebly.com 

DLP Santana; EG Figueiredo; AB Nogueira; FR Romero; MJ Teixeira. O Efeito das Estatinas na Prevenção de Vasoespasmo Cerebral Secundário à Hemorragia Subaracnoidea Espontânea. Jornal Brasileiro de Neurocirurgia. Volume 21 n°4. Outubro/Dezembro 2010 

AB. Rosendo; F Dal-Pizzol; M Fiegenbaum; S Almeida. Farmacogenética e efeito anti-inflamatório dos inibidores da HMG-CoA redutase. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia Vol.51 n°4. São Paulo 2007. Scielo.br 

GA Ferreira; EI Sato; Efeitos pleiotrópicos das estatinas (revisão). Grupo Editorial Moreira JR

Efeito da Estatina no Sistema Nervoso Autônomo pro tratamento pós Infarto Agudo do Miocárdio

http://soropositivo.website/

    As doenças cardiovasculares têm o maior índice de mortalidade nos países desenvolvidos, mas com o desenvolvimento de fármacos foi possível atenuar a arritmogênese (desvio da normalidade do ritmo dos batimentos cardíacos), principal mecanismo de morte súbita, com sua atuação sobre o sistema nervoso autônomo (SNA). A resposta ao dano tecidual com o Infarto agudo do miocárdio (IAM) é a ativação do sistema nervoso simpático que resulta no aumento da frequência cardíaca, da pressão arterial e da ativação do sistema inflamatório, está resposta é importante para garantir a conservação do déficit cardíaco cerebral ao longo e após o evento. Contudo, a ativação excessiva do sistema simpático resulta em um aumento da massa infartada e instabilização de outras placas coronarianas causando a redução da expectativa de vida do paciente devido a complicações mecânicas ao longo do prazo.

    O sistema nervoso autônomo inclui o sistema simpático e o parassimpático que têm funções antagônicas. O simpático é responsável pela aceleração dos batimentos cardíacos, pela elevação da pressão arterial, da concentração de açúcar no sangue e pela ativação do metabolismo geral do corpo. Já o parassimpático estimula principalmente atividades relaxantes, como a diminuição do ritmo cardíaco e da pressão arterial. Estudos em humanos atestaram que a lesão dos nervos cardíacos simpáticos pode durar duas a quatro semanas depois do infarto. Logo, sendo ruim quanto for maior a atividade simpática pós o IAM e melhor quanto maior a ação parassimpática no tônus autônomo. Durante a isquemia do miocárdio (falta de sangue no músculo do coração) são produzidos autocóides como a bradicinina que faz parte do grupo das cininas com ação vasodilatadora, ela estimula a elevação da pressão arterial, a frequência cardíaca e favorece a manifestação de taquiarritmias ventriculares potencialmente fatais. Estudos em modelos animais verificaram que a excitação do epicárdio (camada externa do coração) com bradicinina estimula a via simpática aferente e a atividade neuronal barosensitiva no bulbo ventrolateral rostral (BVLR), os neurônios barossensíveis do BVLR contêm a isoforma da enzima oxido nítrico sintase neuronal (nNOS). No Sistema nervoso central, o oxido nítrico formado da enzima nNOS estaria relacionado à regulação do fluxo sanguíneo cerebral, e as maiores densidades de nNOS estão co-localizadas a neurotransmissores vasoativos. Na relação do fármaco com o SNA, a via do oxido nítrico é a mais viável através da modulação da atividade da nNOS, pois as estatinas causam a fosforilação da proteína quinase B (akt) e, por essa via, ativam o fator de transcrição nuclear kb (NF-kB), levando a síntese da enzima nNOS nas paredes vasculares e no sistema nervoso central. Deste modo, a estatina promove a modulação em beneficio do tônus parassimpático, efeito benéfico para pacientes pós-IAM. Outro beneficio é que a atividade parassimpática estimula o crescimento de novos vasos sanguíneos pós-IAM, enquanto a atividade simpática inibe.

    Além do efeito do fármaco decorrer do efeito simpatolítico da produção de oxido nítrico é viável a contribuição ou correlação do efeito anti-inflamatório e anti-hipertensivo das estatinas. Estudos em humanos, demostram que variáveis do domínio de tempo e da frequência diminuídas nas primeiras 48 horas do IAM têm poder de prever mortalidade tanto 30 dias como 1 ano após o IAM. Portanto, a estatina se torna mais indicada ao tratamento devido o efeito hipomeliante, precocemente verificado 3 dias pós-IAM. Apesar de, a gravidade da lesão miocárdica influenciar na velocidade da recuperação, a sua antecipação contribui para o benefício clinico do paciente.

Rivia Rachel da Costa Grilo - 13/0132314

 Fontes

-Munhoz DB. Efeito das Estatinas na variabilidade da Frequência Cardíaca durante a fase aguda do Infarto Agudo do Miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST. Brasília 2013.

-Schamne MG. Efeito Comportamental das Estatinas em um modelo animal da Doença de Parkinson. Ponta Grossa 2014. Cap 1, p . 31-34.

https://en.wikipedia.org/wiki/Nervous_system  < acesso em: 5/05/15>

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso4.asp <acesso em: 6/05/15>

https://en.wikipedia.org/wiki/Bradykinin  <acesso: em 05/05/15> 

Estatina e seus efeitos

A estatina, ao longo dos últimos anos, foi um dos medicamentos mais vendidos no mundo inteiro. A publicidade em cima desse fármaco e as equivocadas informações a respeito do colesterol fizeram com que boa parte das pessoas com alto nível de colesterol optassem por utilizar esse medicamento, maior parte por medo de doenças cardiovasculares fatais. O que acontece é que maior parte das pesquisas e artigos científicos (não patrocinados por indústrias farmacêuticas, visto que esses tem seus interesses nos resultados das pesquisas) mostram que o alto nível de colesterol no sangue não tem relação significativa com a mortalidade causada por doenças cardiovasculares! Esses resultados de estudos famosos, como o de Honolulu (publicado na revista The Lancet) e o de Framingham (estudo realizado desde 1948 até atualmente), impressionaram até mesmo seus próprios pesquisadores. Os resultados mostram que a influência do colesterol na mortalidade da população idosa está mais relacionada a baixos níveis de colesterol do que a altos níveis! Ou seja, o colesterol baixo seria mais perigoso do que o colesterol alto.

Um estudo norueguês realizado em mulheres concluiu ainda que, além de não ser maléfico, altos níveis de colesterol poderiam ser até benéficos!

Voltando o foco para a estatina: sim, ela abaixa o nível de colesterol no sangue, mas não necessariamente previne pacientes contra doenças cardiovasculares. Um famoso estudo conhecido como JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) tentou mostrar que a estatina realmente diminuía a mortalidade e conseguiu, porém um pequeno detalhe é que um dos pré-requisitos para participar do estudo era ter baixo nível de colesterol, ou seja, a estatina diminuiu a mortalidade de pessoas com baixos níveis de colesterol, o que aconteceu principalmente por causa dos efeitos colaterais que ela tem. Outros 2 produtos da cadeia de transformações do mevalonato, a Ubiquinona (Co-enzima Q10) e o Dilocol também diminuem seus níveis com inibição da HMG-CoA redutase, isso influencia em diversos efeitos colaterais que serão retomados em posts seguintes.

Outros dados utilizando a "medição" NNT (Number Necessary to Treat), número que precisaria ser tratado para desfecho, chegou aos seguintes números:

Tratando pacientes com estatina por 5 anos 

-1 em 50 desenvolveria diabetes

-1 em 10 desenvolveria dano muscular

-1 em 39 teria um ataque cardíaco não fatal evitado 

-1 em 125 teria um derrame evitado 

-1 em 83 teria sua vida salva

Concluindo: o medicamento tem mais pacientes que tiveram efeitos colaterais ruins do que os que tiveram suas vidas salvas, porém o número de ataques cardíacos não fatais evitados quando colocado em porcentagem populacional de um estado ou país é alto, por isso fica a critério do paciente e seu médico pesarem os benefícios e malefícios do medicamento e optar pelo seu uso ou não. 

Rayanne Poletti Guimarães - 140086714

Fontes: 

Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. Anderson KM, et al. JAMA. 1987.

Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Schatz IJ, et al. Lancet. 2001.

Is the use of cholesterol in mortality risk algorithms in clinical guidelines valid? Ten years prospective data from the Norwegian HUNT 2 study. Journal of evaluation in clinical practice

http://www.thennt.com/nnt/statins-for-heart-disease-prevention-with-known-heart-disease/

http://www.lowcarb-paleo.com.br/2014/08/sobre-importancia-de-compreender.html?m=1

http://www.umaoutravisao.com.br/secoes/Colesterol/perigostatins.htm

Apresentação

Olá! Somos quatro alunas da matéria de Bioquímica ministrada pelo professor Dr. Marcelo Hermes da Universidade de Brasília e nesse blog iremos abordar diversas informações sobre a estatina, como por exemplo sua história, efeitos colaterais, metabolismo e muitas outras coisas!

Não sabe o que é estatina??

A estatina é um fármaco desenvolvido entre 1980-1990 utilizado para diminuir o nível de colesterol e prevenir pacientes contra doenças cardiovasculares. O colesterol é o principal constituinte das chamadas "placas ateroscleróticas", depósitos de gorduras que causam estreitamento arterial podendo levar o paciente a morte.

A atuação da estatina no metabolismo se dá através da inibição da enzima "HMG-CoA Redutase", ponto de controle primário da biossíntese de colesterol no fígado (origem da maior parte de colesterol, sendo a menor parte adquirida pela dieta), a inibição dessa enzima faz com que não seja sintetizado o "mevalonato", intermediário da via síntese do colesterol, assim inibindo a via e baixando o nível de colesterol produzido.
Porém, nem todos os efeitos da estatina são positivos, esse fármaco possui muitos efeitos colaterais negativos que serão abordados ao longo do semestre, como por exemplo dores musculares (podendo ser debilitante), aumento de enzimas no fígado, aumento do risco de diabetes mellitus, entre outros.
Volte sempre!

Rayanne Poletti, Rívia Rachel, Laís Rayane e Mariana Marina

Fontes:
Princípios de Bioquímica de Lehninger, Capítulo 21 - David L. Nelson e Michael M. Cox
http://en.wikipedia.org/wiki/Statin